Monitoraggio Ivabradina: e la politica AIFA sui farmaci innovativi

La frequenza cardiaca è regolata dall’attività di alcuni canali , detti canali “If” (the cardiac pacemaker 'funny’ current) che vengono bloccati in modo selettivo e specifico dall’ivabradina con conseguente riduzione della frequenza cardiaca.
Gli effetti cardiaci sono specifici per il nodo del seno senza effetti sui tempi di conduzione intra-atriale, atrioventricolare o intraventricolare, né sulla contrattilità miocardica o sulla ripolarizzazione ventricolare. L'ivabradina, agendo selettivamente, non presenta gli effetti indesiderati classici dei beta bloccanti, come broncospasmo, riduzione della contrattilità del miocardio, della conduzione del sistema cardiaco o della resistenza vascolare coronaria.
La verifica clinica dell’efficacia anti-anginosa e della tollerabilità dell’ivabradina è stata testata in un ampio studio clinico che ha visto coinvolti più di 5000 pazienti.
Ivabradina ha mostrato un'efficacia paragonabile ad altri farmaci tradizionali come i β-bloccanti o i calcio-antagonista ed una superiore tollerabilità.

Ivabradina ha ricevuto dall’EMEA (European Medicines Evaluation Agency) l’autorizzazione alla commercializzazione in 27 Paesi europei, per il trattamento sintomatico dell’angina pectoris stabile cronica, in pazienti con intolleranza ai beta-bloccanti.

In base ai nuovi criteri AIFA sull' autorizzazione dei farmaci innovativi, l'ivabradina si configura come farmaco potenzialmente innovativo, ma questa connotazione dovrà essere confermata nel mondo reale e non solo in quello dei trial.

La prescrivibilità da parte del Servizio Sanitario Nazionale avverrà pertanto attraverso un monitoraggio d’uso per tutti i pazienti ai quali i cardiologi indicano il farmaco. Il cardiologo compila, alla prima visita, sia il piano terapeutico sia una scheda contenente le informazioni cliniche necessarie a valutare le motivazioni d’uso dell’ivabradina.
Entro 30 giorni, viene effettuato un primo follow-up da parte del cardiologo arruolatore o del MMG del paziente per valutare la sicurezza e per confermare la dose prescritta. Successivamente, la terapia potrà essere gestita anche dal medico di medicina generale (MMG) per tutto il periodo del monitoraggio. Sia il MMG che il cardiologo, in presenza di una sospetta reazione avversa, valuteranno l’interruzione della terapia e dovranno compilare la scheda di segnalazione secondo le procedure della farmacovigilanza. La stessa articolazione verrà mantenuta per uno studio osservazionale, che arruolerà un campione di pazienti con angina stabile, indipendentemente dalla prescrizione di ivabradina da parte del centro cardiologico.

Questo programma ha come obiettivo principale a valutazione dell’appropriatezza prescrittiva del farmaco ed una valutazione preliminare del profilo i sicurezza nel “mondo reale”. Il monitoraggio sarà a carico economico dell’Azienda produttrice verrà condotto su pazienti con diagnosi di angina stabile eseguita da specialisti cardiologi ospedalieri o del territorio, convenzionati con il Servizio Sanitario Nazionale, e poi seguiti, nell’ambito della pratica clinica quotidiana, dai medici i medicina Generale (MMG).
La raccolta dati potrà avvenire direttamente per via telematica, collegandosi al sito http:// http://cardiologici.agenziafarmaco.it
o tramite un modulo cartaceo.
In questo secondo caso sarà necessario, per poter completare la stesura del piano terapeutico, richiedere, al momento della sua compilazione cartacea, un numero di codice tramite un sistema telefonico automatico. In seguito, le schede di raccolta dati dovranno essere compilate per via elettronica.
Sia il MMG che il cardiologo, a fronte di una sospetta reazione avversa, dovranno valutare la interruzione della terapia in corso e compilare la scheda di segnalazione di sospetta reazione avversa secondo le normali procedure della farmacovigilanza.
Nel caso in cui l’interruzione della terapia venga effettuata in regime ambulatoriale, il MMG potrà, attraverso un sito internet dedicato, segnalare l’avvenuta interruzione e le relative motivazioni.
Il MMG, qualora lo ritenesse opportuno, potrà segnalare, sempre nell’apposito sito internet, tutti i potenziali fattori di rischio associati all’uso di ivabradina (per es. uso di farmaci interagenti) che intercorrono nel corso del follow-up.


Le motivazioni che hanno spinto l'AIFA ad implementare il nuovo sistema di monitoraggio dei farmaci innovativi appaiono a prima vista dettate da una nobile motivazione: dimostrare che un farmaco potenzialmente innovativo in base ad alcuni criteri lo sia non solo nel settingm degli RCT, ma anche nella vita reale.

Purtroppo il caso dell'ivabradina svela i veri motivi che hanno spinto l'AIFA a subordinare la prescrizione ad un vero e proprio programma di tutela che non è dovuto alla mancanza di dati clinici, come osservato dalla stessa EMEA e neppure da particolari criticità d'uso, ma da aspetti economici, come apertamente dichiarato sull'Organo informativo dell'AIFA, ossia il BIF
Il presente progetto di valutazione postmarketing dell’ivabradina nasce certamente come uno strumento di valutazione per l’ammissione alla rimborsabilità e per la negoziazione del prezzo di un nuovo farmaco. Va sottolineato tuttavia il presupposto culturale di questo nuovo approccio che, per la prima volta in Europa, si propone di creare un osservatorio sul profilo di appropriatezza ed effectiveness di un nuovo farmaco, che viene prescritto nel cosiddetto
mondo reale.


Ad oggi nel sito specifico del monitoraggio AIFA per i farmaci cardiologici i pazienti immessi in terapia erano poco meno di 2000. Le regioni notoriamente sensibili alle novità sono in testa alla classifica dei reclutamenti. Il sistema appare impraticabile per la comune realtà lavorativa dei MMG, ma anche dei molti cardiologi, sia per le dotazioni telematiche, che soprattutto per il tempo necessario. Ovviamente si parla di costi a carico dell'azienda produttrice, ma sembra chiaro, che, come al solito, ai medici non verrà garantito alcun compenso. Dunque siamo in presenza di un progetto che non ha alcun reale e adeguato finanziamento finalizzato allo scopo. Il risultato sarà che di pazienti in terapia con l'ivabradina ce ne saranno pochini per davvero, a meno che non ci siano "investimenti" eccezionali da parte dei portatori di interesse concentrati sui cardiologi potenziali primi prescrittori.

Se l'ivabradina non aveva i requisiti di efficacia e sicurezza non doveva essere approvata o doveva essere approvata con limitazioni.

Se invece si pensa di arginare i costi dei farmaci innovativi con queste trovate, per di più paludate da pompose finalità di innovazione culturale, allora siamo davvero sulla strada sbagliata.

Già negli ultimi decenni a causa degli "scandali" cerivastatina, rofecoxib etc. gli Organismi regolatori hanno rivisto le loro politiche e ciò, unitamente al fatto che i farmaci già in commercio sono già spesso dotati di dati su end points clinicamente rilevanti, rende difficilissimo proporre nuovi farmaci innovativi per le grandi patologie sociali. La tendenza è di orientare i fondi verso farmaci per le patologie di nicchia e verso i farmaci biologici e comunque ad alto contenuto tecnologico dal costo esorbitante che garantiscono buoni ritorni anche de prescritti ad un numero relativamente piccolo di pazienti.

Un sistema come quello introdotto dall'AIFA per l'ivabradina indurrebbe una sorta di freno a mano nella vendita dei nuovi prodotti. In tal modo un investitore rischia di non rientrare negli investimenti poiché il tempo necessario per dimostrare benefici su obiettivi clinici forti è di alcuni anni pertanto allorquando tali dati fossero al fine disponibili la fine della scadenza del brevetto sarebbe molto vicina e con essa finirebbe il tempo per rientrare dalle spese di ricerca e di promozione e per fare profitti. Il sistema rischierebbe di divenire poco o per nullo profittevole o comunque di aumentare enormemente i rischi di profittabilità creando le condizioni affinché i fondi fossero destinati ad altri comparti , diverso dal farmaceutico, a redditività maggiore o meno rischiosa..

La soluzione risiede nell'allungamento dei brevetti e al contempo nella necessità di aquisire dati relativi a vantaggi su obiettivi forti. Questi dati potrebbero essere forniti tramite studi ad hoc che, seppure di grande costo e di lunga durata, potrebbero essere sostenibili se accompagnati da un allungamento del brevetto. Al contempo la sostenibilità economica sarebbe garantita da una riduzione del prezzo, compensata proprio dall'allungamento del brevetto e da una ponderazione del prezzo anche in base ai volumi venduti.

Non c'è dunque bisogno di scomodare alti principi, mettendo in piedi un sistema incompatibile con la realtà operativa della pratica clinica, per di più senza alcun riconoscimento economico per chi dovrebbe sobbarcarsi il lavoro di monitorare il farmaco, per contenere meramente i costi.

Luca Puccetti
Presidente Società medica Interdisciplinare

co-editor di http://www.pillole.org

articolo in esteso:

http://www.pillole.org/public/aspnuke/new ... s.asp