Pembrolizumab nei tumori colorettali metastatici MSI-H

Il primo studio di fase 3 del pembrolizumab rispetto allo standard di cura ha dimostrato la superiorità del pembrolizumab come terapia di prima linea in pazienti mCRC con un'elevata instabilità microsatellitare.

Il pembrolizumab può essere usato come nuova terapia di prima linea nei pazienti con MSI-H mCRC

Il primo studio di fase 3 del pembrolizumab rispetto allo standard di cura (cioè chemioterapia + bevacizumab o cetuximab) ha dimostrato la superiorità del pembrolizumab come terapia di prima linea in pazienti con un'elevata instabilità microsatellitare.

Circa il 5% di tutti i tumori colorettali metastatici (mCRC, metastatic colorectal cancer) sono caratterizzati da un’elevata instabilità microsatellitare (MSI-H, microsatellite instability high level), spesso legata a mutazioni della linea germinale nella Sindrome di Lynch (nota anche come cancro colorettale ereditario non poliposico - HNPCC, hereditary nonpolyposis colon cancer). Lo stato del mismatch repair (MMR) e l'MSI-H determinano il beneficio clinico derivante dal blocco del checkpoint immunitario con pembrolizumab usato come terapia di prima linea per il mCRC MSI-H. Il trattamento è stato approvato dalla FDA per adulti e bambini con tumori metastatici e MSI, indipendentemente dal tipo di tumore. In precedenza, lo studio KEYNOTE-164 aveva valutato l'attività antitumorale del pembrolizumab nel tumore del colon-retto (CRC) precedentemente trattato, metastatico, con alto livello di instabilità microsatellitare MMR deficitario (MSI-H/dMMR). Nello studio attuale, i pazienti MSI-H mai sottoposti prima al trattamento sono stati curati con pembrolizumab in prima linea. il Prof. Thierry André (Ospedale St Antoine, Francia) ha riportato i risultati durante il meeting annuale ASCO 2020.

KEYNOTE-177 ha studiato 307 pazienti mCRC in stadio IV con MSI-H/dMMMR confermato in buone condizioni generali. I pazienti sono stati randomizzati al pembrolizumab (n=153; 200 mg Q3W per un massimo di 35 cicli) o alla chemioterapia a scelta dello sperimentatore (n=154; per lo più a base di mFOLFOX6 o FOLFIRI, più bevacizumab o cetuximab). C'è stato un crossover opzionale al regime pembrolizumab per i pazienti con progressione della malattia verificata centralmente da RECIST v1.1 (Response Evaluation Criteria in Solid Tumors). I due endpoint primari erano la sopravvivenza libera da progressione (PFS, progression free survival) per RESIST v1.1 mediante revisione indipendente in cieco (BICR,  blinded independent central review) e la sopravvivenza globale. Gli endpoint secondari erano il tasso di risposta globale e la sicurezza. La risposta tumorale è stata valutata alla settimana 9 e Q9W successivamente per RESIST cv1.1 da BICR.
Con un follow-up mediano di 32,4 mesi (range 24,0-48,3), il pembrolizumab è risultato superiore alla chemioterapia in termini di PFS: 16,5 mesi nel gruppo pembrolizumab contro 8,2 mesi nel braccio di controllo della chemioterapia (HR 0,60; 95% CI 0,45-0,80; P=0,0002). I dati sulla sopravvivenza globale non sono ancora valutabili. Il tasso di risposta complessiva è stato del 43,8% nel braccio pembrolizumab rispetto al 33,1% nel braccio di controllo della chemioterapia (P=0,0275). La durata mediana della risposta non è stata raggiunta nel braccio pembrolizumab, ma è stata di 10,6 mesi nel braccio chemioterapia.
Eventi avversi correlati al trattamento di grado 3 o superiore sono stati riportati nel 22% dei pazienti nel braccio pembrolizumab, contro il 66% dei pazienti nel braccio con chemioterapia. Non sono state osservate nuove tossicità con pembrolizumab.

In breve, il pembrolizumab ha fornito un miglioramento clinicamente significativo e statisticamente significativo della PFS rispetto alla chemioterapia nei pazienti con MSI-H mCRC. Le risposte sono state anche più durature con pembrolizumab. Inoltre, c'è stato un miglioramento del profilo di sicurezza con pembrolizumab rispetto alla chemioterapia. Il Prof. André ha concluso che «Il pembrolizumab dovrebbe essere considerato un nuovo standard di cura come terapia di prima linea nei pazienti con MSI-H mCRC».

 


Fonte: André T, et al. Phase III Keynote-177 trial comparing pembrolizumab to standard therapy as first-line treatment for select patients with advanced colorectal cancer. ASCO Virtual Meeting, 29-31 May 2020, Abstract LBA4.
Le DT, et al. Phase II Open-Label Study of Pembrolizumab in Treatment-Refractory, Microsatellite Instability-High/Mismatch Repair-Deficient Metastatic Colorectal Cancer: KEYNOTE-164. J Clin Oncol. 2020;38(1):11‐19.

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