Artemisia per curare la malaria e metodo scientifico

Intervista al dottor André Gillibert, medico francese che si occupa di sanità pubblica e biostatistica. Fa parte di un gruppo di medici e ricercatori francesi che dal 2018 si sono battuti per ottenere la ritrattazione di due studi che enfatizzavano l'efficacia dell'Artemisia.

La vicenda dell’Artemisia mette a nudo alcune criticità del sistema di pubblicazioni scientifiche

Il dottor André Gillibert è un medico che si occupa di sanità pubblica e biostatistica presso l'ospedale universitario di Rouen (città del nord della Francia). Fa parte di un gruppo di medici e ricercatori francesi che dal 2018 si sono battuti per ottenere la ritrattazione di due studi che enfatizzano l'efficacia dell'Artemisia annua e dell'Artemisia afra contro la bilharziosi (o schistosomiasi) e la malaria. Sono riusciti nel loro intento nell'agosto del 2020.
Facciamo ora un passo indietro e approfondiamo una storia sorprendente che mette in evidenza le carenze del sistema di pubblicazione scientifica. In un momento in cui gli studi vengono presentati sui social network, la revisione collaborativa deve decollare. Vi riportiamo la traduzione dell’intervista di Benoît Blanquart al Dr. André Gillibert e pubblicata sulla versione francese di esanum.

Come sei stato coinvolto in questa storia?

«Sono un medico della sanità pubblica all'ospedale universitario di Rouen, e uno specialista nell'analisi statistica dei dati medici. Aiuto i colleghi a scrivere protocolli di ricerca. Un tirocinante del CHU (Centre Hospitalier Universitaire) mi ha contattato nel 2018 per lavorare alla sua tesi. Lucile Cornet-Vernet, la fondatrice de “La Maison de l’Artemisia”, le aveva offerto di partecipare alla progettazione di uno studio clinico randomizzato per valutare l’efficacia di un trattamento della malaria nei neonati a base di artemisia.
Questo nell'ottobre 2018, poco prima della pubblicazione sulla rivista Phytomedicine di uno studio sulla tisana di artemisia annua come trattamento per la bilharziosi. Una versione pre-print di questo studio mi è stata inviata da Lucile Cornet-Vernet. Ho trovato risultati aberranti. Notando, negli scambi di email con Lucile Cornet-Vernet, che anche l'infettivologo Xavier Argemi si interrogava sulla validità dello studio, lo contattai personalmente.
Abbiamo iniziato ad approfondire l'argomento, con Xavier e altri infettivologi e metodologi: Jordi Landier, Nicolas Meyer, Florian Naudet, ecc... Siamo un piccolo gruppo informale di medici e metodologi, senza legami accademici ma uniti per una causa comune. Naturalmente, ho subito smesso di partecipare al progetto di studio sui neonati, invitando il tirocinante a fare lo stesso».

Cosa c'era di sbagliato nei dati?

«Ci sono stati due diversi articoli che si riferiscono a due studi clinici, condotti nel 2015 nella Repubblica Democratica del Congo con l'aiuto del Dr. Munyangi e il sostegno della Maison de l'Artemisia. Uno sulla bilharziosi1 e un altro sulla malaria2. Tuttavia, Lucile Cornet-Vernet menziona nel suo libro solo un grande studio clinico, che avrebbe riguardato la malaria e sarebbe stato nascosto al comitato etico sotto l'etichetta di uno studio sulla bilharziosi per non destare i sospetti di Big Pharma. Tuttavia, poiché i pazienti con bilharziosi e malaria sono distinti, sono stati necessari due studi indipendenti che hanno portato a questi due articoli. Il libro di Lucile-Cornet Vernet presenta solo i risultati relativi alla malaria.
In merito all'articolo pubblicato sulla bilharziosi, i dati non mostravano la variabilità a cui tutti i biostatistici sono abituati. È un concetto basilare in biostatistica: non tutti abbiamo la stessa altezza, lo stesso peso, etc. Eppure, tra i 400 pazienti affetti da bilharziosi e che stavano seguendo il trattamento standard, assolutamente tutti sono guariti molto tardi, precisamente tra il giorno 21 e il giorno 28. Questo è davvero sorprendente. In primo luogo, perché questo trattamento è normalmente efficace in pochi giorni. Poi perché i pazienti erano sincroni: su 400, nessuno è guarito prima del giorno 21, e tutti, 400 su 400, sono guariti nello stesso intervallo di tempo. Stessa cosa nel gruppo trattato con le tisane di artemisia: tutti guariti in modo sincrono il giorno 4 e il giorno 7.  
Un'altra assurdità è che 17 delle 21 voci relative a reazioni avverse riguardavano multipli di cinque pazienti: 130 cefalee, 175 dolori addominali, ecc. Secondo la legge di distribuzione binomiale, la probabilità che ciò avvenga per caso è minore di 4 probabilità su un miliardo. Questo fenomeno è stato osservato in entrambi i gruppi, anche se nel gruppo delle "tisane" non ci sono stati praticamente effetti negativi [Florian Naudet ha presentato e commentato questi dati su twitter]. Anche questo è strano: di solito, anche quando viene somministrato un placebo, ci sono molti effetti collaterali non gravi che corrispondono a sintomi comuni come dolori addominali, stanchezza o perdita di appetito.
Dopo una richiesta di rianalisi, gli autori mi hanno fornito i database originali di entrambi gli studi; hanno confermato i miei sospetti. Entrambi i database avevano un "copia-incolla" su larga scala. Ad esempio, nello studio sulla malaria, fino a 100 pazienti sembrano avere esattamente gli stessi livelli di parassitemia al basale. Ancora più sorprendente, decine di pazienti sembrano avere identica parassitemia potrebbero avere esattamente la stessa parassitemia anche al giorno 1, al giorno 2 e così via per tutte le misurazioni fino al giorno 28. La probabilità che ciò avvenga per caso è assolutamente trascurabile. È semplicemente impossibile».

Incompetenza o frode?  

«Ci sono molte aree grigie in questa storia. Ma quello di cui sono sicuro è che la reazione pro-Artemisia nei nostri confronti si è indurita nel tempo, sono arrivati anche tentativi di intimidazione. Inizialmente, i dati mi sono stati forniti volentieri dalla biochimica americana che partecipava allo studio, Pamela Weathers. Quindi probabilmente era in buona fede. In seguito, ha spiegato che una dottoranda in matematica della sua università, Lu Chen, l'aveva aiutata nell'analisi statistica.
La difesa pro-Artemisia è stata in primis che si trattava di arrotondamenti, leggere imprecisioni che non mettevano in discussione la validità degli studi. Una successione di fatti non verificabili è stata poi evocata da Lucile Cornet-Vernet o Pamela Weathers come giustificazione. Ad esempio, Pamela Weathers ha dichiarato che il Dr. Munyangi ha dovuto contare i parassiti sui vetrini perché il suo portatile era stato rubato. Secondo Cornet-Vernet nel 2015 un capo zona al soldo dell'azienda farmaceutica Shalima avrebbe già cercato di ostacolare la sperimentazione terapeutica e quindi la pubblicazione dei risultati alla popolazione locale. Questa pressione sui ricercatori avrebbe influito sulla qualità dei dati. Secondo lei, il Dr. Munyangi è stata anche vittima di due tentativi di omicidio. La stampa3 riporta anche la notizia di una prigionia di 3 giorni e di torture. Per i pro-artemisia, questi sono tutti argomenti a sostegno della teoria della cospirazione.
Quello che è chiaro è che c'è molto in gioco per “La Maison de l’Artemisia”, un'organizzazione non governativa che promuove la coltivazione locale dell'artemisia come arma contro la malaria. Se non funzionasse, non avrebbe più senso di esistere. Il suo conflitto di interessi è in definitiva più forte di quello che potrebbe avere un laboratorio. Ma l'associazione ha potuto contare sul sostegno del Prof. Christian Perronne, co-firmatario dei due studi. Questo è stato sufficiente a far sì che questa meravigliosa favola sul trattamento "miracoloso" ricevesse un'ampia copertura mediatica, soprattutto perché il suo titolo accademico funge da endorsement scientifico. Infine, il tempo di reazione del caporedattore della rivista Phytomedicine ha prolungato la durata dell'avallo scientifico che queste due pubblicazioni hanno dato all’artemisia».

Cos'è successo con la rivista Phytomedicine?

Si tratta di una rivista con un comitato editoriale scientifico, articoli sottoposti a peer-review e un Impact Factor relativamente alto. Nel sistema SIGAPS4 è classificato come categoria B. In breve, è una rivista seria.
Nel 2018, dopo la pubblicazione del primo studio, abbiamo scritto una lettera al direttore5 per elencare tutte le incongruenze. Normalmente, quando un editore riceve questo, verifica i dati e ritira lo studio. In quell’occasione, ha pubblicato la nostra lettera e la risposta degli autori allo stesso tempo, completamente "fuori luogo".
Stesso scenario nel 2019 per lo studio sulla malaria. Pubblicazione, nostra lettera6 e una risposta degli autori, ma nessuna ritrattazione. Ma dopo aver ricevuto i dati originali e aver visto l'entità delle incongruenze, abbiamo anche scoperto che il comitato etico non ha dato la sua approvazione fino al 2016 [il processo risale al 2015]. Così questa volta abbiamo chiesto esplicitamente all'editore di ritrattare i due studi, allegando i dati anonimi come prova dei problemi, sulla piattaforma sicura di Elsevier.
In risposta, l'editore ci ha chiesto di fornirgli un file completo, con indicazioni precise per consentire la verifica di ciascuna delle nostre osservazioni da parte di revisori esterni. Allo stesso tempo, ho ricevuto una diffida formale dalla “Maison de l'Artemisia” alla condivisione dei loro dati. Questo ci ha reso più difficile inviare il file completo all'editore nell'ottobre 2019. Inoltre, l'editore ha rimosso le nostre prime due lettere. Dopo di che, silenzio assoluto.
Gli studi sono stati ritrattati nell'agosto 2020, probabilmente perché un lungo articolo7 di Retraction Watch ha messo sotto pressione Elsevier, l'editore di Phytomedicine. Avevo ormai perso speranze sulla ritrattazione, temevo la sindrome di Galileo [il genio incompreso e martire]. Ma alla fine, penso che sia importante che un comitato scientifico abbia affermato chiaramente: "Questi studi non avrebbero mai dovuto essere pubblicati"».

Perché la ritrattazione è stata così importante?

«L'Artemisia è un trattamento contro la malaria ben noto in Africa e probabilmente inefficace. Solo la varietà artemisia annua, che contiene artemisina, secondo l'Organizzazione Mondiale della Sanità (OMS) dovrebbe essere usata come terapia combinata. È possibile che migliaia, anche centinaia di migliaia o milioni di africani bevano queste tisane per curarsi invece di assumere trattamenti efficaci. La posta in gioco è alta, anche se è difficile da quantificare perché la frequenza d'uso e le sue conseguenze non sono note.
Un altro problema, descritto dall'OMS, è il rischio di accelerare la resistenza al trattamento. Artemisia annua contiene una bassa concentrazione di artemisinina. A questa concentrazione può non uccidere il parassita, ma può esercitare una pressione di selezione che porta alla diffusione del Plasmodio resistente all'artemisinina. I trattamenti convenzionali generano già una resistenza, con la comparsa di ceppi di Plasmodium falciparium di ridotta sensibilità all'artemisinina. Questo è provato in Asia ma il fenomeno è ancora modesto in Africa. È probabile che l'artemisinina alla fine cesserà di essere efficace, come la clorochina, quindi evitiamo di accelerare il processo».

Vi sentite degli ispettori a caccia di frodi scientifiche?

«Mi ero documentato sul nostro status, per proteggermi legalmente, quando ho ricevuto la diffida formale. Credo che questo potrebbe qualificarci, anche se ci siamo limitati a criticare l'aspetto scientifico e ad allertare le autorità competenti. Inoltre, insieme a Florian Naudet - un meta-ricercatore di Rennes - continuiamo a seguire da vicino gli studi che vengono pubblicati, non solo sull’artemisia.
Abbiamo scritto un'altra lettera al direttore per denunciare i problemi metodologici di un articolo sulla vitamina D e COVID-19, pubblicato tra gli altri da Joachim Son-Forget. Anche il nostro gruppo rimane in contatto, in particolare per avvertire le autorità degli abusi della “Maison de l'Artemisia”. Se vedremo pubblicazioni dubbie su Artemisia e COVID-19, per esempio, ci mobiliteremo.

[I pro-artemisia si sono gettati a capofitto sulla terapia contro la COVID-19. A marzo il Presidente del Madagascar ha lanciato una campagna per distribuire Covid-Organics, una "cura" a base di Artemisia annua. Il dottor Munyangi, sentendosi perseguitato nel suo Paese, aveva chiesto asilo in Francia nel 2019. Tuttavia, nel maggio 2020 si è unito alla task force congolese contro la COVID-19, su richiesta del presidente Tshisekedi. In Francia, la Maison de l'Artemisia ha lanciato un'operazione di crowdfunding per sostenere la ricerca su un "protocollo di artemisia" contro la COVID-19].

Con Florian stiamo pensando a come migliorare la qualità degli studi pubblicati. Anche nelle riviste più prestigiose credo che diversi studi dovrebbero essere ritrattati e non lo sono. Quanto è successo su Lancet a proposito dell’idrossiclorochina dovrebbe farci prendere coscienza della posta in gioco quando si tratta di studi fraudolenti».

Come può essere ripulito il sistema di pubblicazione?

«Al di là delle questioni mediatiche, la comunità scientifica ha bisogno di un sistema sociale resiliente che faciliti la ricerca. La ricerca non è solo l’uso di metodi scientifici, è un'organizzazione sociale che permette l'acquisizione di conoscenze. Il sistema di pubblicazione è parte di questo, e dobbiamo pensare a come migliorarlo. Perché ciò avvenga, le riviste scientifiche e i loro redattori devono uscire dalle loro torri d'avorio.  
Potrebbero iniziare ad ingaggiare revisori specializzati in frodi scientifiche. Errori metodologici, come quelli spesso riscontrati negli studi sull'idrossiclorochina, e frodi non sono la stessa cosa. Il 17 settembre, Florian Naudet ed io abbiamo scritto a The Lancet per suggerire di assumere un editore specializzato in frodi. In questo modo si eviterebbe un nuovo "LancetGate", come quello che sta venendo fuori con lo studio sul vaccino russo Sputnik V.
La peer-review è ancora un'opinione consultiva tra pari di cui il redattore non tiene necessariamente conto. Poiché la cieca fiducia nella peer-review è impossibile, si dovrebbe essere in grado di verificare l'attendibilità di un articolo da soli, basandosi su una lettura critica. Ciò richiede un background, ma soprattutto una certa dose di fiducia. Si deve avere il coraggio di considerarsi più competente della persona che abbiamo esaminato. Non è così semplice.
Penso che i redattori delle riviste dovrebbero tenere sotto costante controllo i siti di open reviewing. Questo permetterebbe loro di vedere se i loro recensori si sono lasciati sfuggire un errore. Su PubPeer, ad esempio, i commenti sono spesso rilevanti. Non sono mai presi di mira gli autori, solo le metodologie o i risultati sospetti di frode. Al momento, i redattori delle riviste scientifiche non sembrano usarli.  
Quello che abbiamo capito anche con Florian è che ottenere una ritrattazione è ancora una lotta lunga e faticosa. Soprattutto quando l'editore è ambivalente. Alla fine, forse ci siamo arrivati solo grazie ai giornalisti di Retraction Watch. Dal mio punto di vista, una rapida ritrattazione è una garanzia della qualità della rivista. L'abbiamo visto con il Lancet: il caporedattore non poteva permettersi di impantanarsi nelle polemiche.
Eppure la ritrattazione rimane una pratica rara. La tragedia è che anche i ricercatori più esperti hanno ancora difficoltà a dire che un articolo è completamente sbagliato. Si invocheranno problemi metodologici, ma poiché la lettura critica di un articolo scientifico è soggettiva, finché non ci sarà una scritta rossa "ritrattato", molti lettori continueranno a crederci».
 

Riferimenti e note:
1- RETRACTED: Effect of Artemisia annua and Artemisia afra tea infusions on schistosomiasis in a large clinical trial
2- RETRACTED: Artemisia annua and Artemisia afra tea infusions vs. artesunate-amodiaquine (ASAQ) in treating Plasmodium falciparum malaria in a large scale, double blind, randomized clinical trial
3- Paludisme : un chercheur congolais se réfugie en France, s’estimant inquiété pour ses travaux Le Monde, 8 juillet 2019.
4 - Système d’interrogation de gestion, d’analyse des publications scientifiques
5- Comment on “Effect of Artemisia annua and Artemisia afra tea infusions on schistosomiasis in a large clinical trial”
6- Comment on “A. annua and A. afra infusions vs. Artesunate-amodiaquine (ASAQ) in treating Plasmodium falciparum malaria in a large scale, double blind, randomized clinical trial”
7- A bitter aftertaste: Legal threats, alleged poisoning muddy the waters for a trial of a tea to treat malaria

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