Azitromicina nei pazienti adulti con COVID-19

L’Agenzia Italiana del Farmaco (AIFA) pubblica costantemente gli ultimi aggiornamenti sulle sperimentazioni in atto e sui farmaci usati contro la COVID-19. Recentemente ha aggiornato la scheda relativa all’azitromicina.

L’azitromicina va usata solo in presenza di sovrainfezioni batteriche

L’Agenzia Italiana del Farmaco (AIFA) pubblica costantemente gli ultimi aggiornamenti sulle sperimentazioni in atto e sui farmaci usati contro la COVID-19. Recentemente ha aggiornato la scheda relativa all’azitromicina.

Sul suo sito AIFA fornisce informazioni aggiornate sui  farmaci utilizzati al di fuori delle sperimentazioni cliniche, come quelli commercializzati per altre indicazioni che vengono resi disponibili ai pazienti, pur in assenza di indicazione terapeutica specifica per la COVID-19, sulla base di  evidenze scientifiche ancora piuttosto limitate. AIFA ha predisposto delle schede che rendono espliciti gli indirizzi terapeutici entro cui è possibile prevedere un uso controllato e sicuro dei farmaci utilizzati nell’ambito di questa emergenza. Le schede riportano in modo chiaro le prove di efficacia e sicurezza oggi disponibili, le interazioni e le modalità d’uso raccomandabili nei pazienti COVID 19. Sul sito AIFA sono disponibili le schede per: eparine a basso peso molecolare, azitromicina, darunavir/cobicistat, idrossiclorochina, lopinavir/ritonavir. La scheda sull’azitromicina è stata aggiornata di recente e ve ne riportiamo alcuni stralci.

Inquadramento

L’azitromicina è un antibiotico della famiglia dei macrolidi, autorizzato per il trattamento di infezioni delle alte e basse vie respiratorie, infezioni odontostomatologiche, infezioni della cute e dei tessuti molli, uretriti non gonococciche, ulcere molli. Il dosaggio indicato è 500 mg al giorno per 3 giorni consecutivi.

Razionale

La proprietà antibatterica dei macrolidi deriva dalla loro interazione con il ribosoma batterico e la conseguente inibizione della sintesi proteica.
Esistono prove che i macrolidi esercitino effetti benefici nei pazienti con malattie polmonari infiammatorie oltre alla loro capacità di inibire la replicazione dei batteri patogeni.
Studi in vitro e in vivo hanno dimostrato che i macrolidi mitigano l'infiammazione e modulano il sistema immunitario; in particolare essi si sono mostrati in grado di causare la downregulation delle molecole di adesione della superficie cellulare, ridurre la produzione di citochine proinfiammatorie, stimolare la fagocitosi da parte dei macrofagi alveolari e inibire l'attivazione e la mobilizzazione dei neutrofili. Il meccanismo con cui i macrolidi esercitano questi effetti antinfiammatori e immunomodulatori non è ben noto.

Aggiornamento del 05/05/2020 sugli studi clinici

L’AIFA riporta sei studi retrospettivi (per la maggior parte non pubblicati ufficialmente).

  1. In un primo studio multicentrico internazionale su una coorte di 956.374 pazienti reumatici con uso prevalente di idrossiclorochina (HCQ), il confronto fra coloro in cui è stato rilevato un uso incidente di azitromicina (323.122 casi) e coloro che hanno aggiunto incidentalmente amoxicillina (351.956 casi) mostra che alla combinazione di HCQ+azitromicina è associato un aumento del rischio di mortalità cardiovascolare a 30 giorni [HR 2,19 IC: 1,22-3,94].
  2. Un secondo studio multicentrico condotto negli USA riporta i risultati di un’analisi retrospettiva su 362 pazienti di sesso maschile ricoverati per infezione da SARS-CoV-2 ed esposti a HCQ (97 pz.), a HCQ+azitromicina (113 pz.) o non esposti a HCQ (158 pz.). L’analisi mostra che l'HCQ, con o senza azitromicina, non riduce il rischio di evoluzione verso la ventilazione meccanica, e al contrario si osserva un aumento del rischio di mortalità complessiva [HR 2,61; 95% CI:1,10-6,17; P=0,03] nei pazienti trattati con HCQ da sola rispetto ai pazienti non trattati con HCQ. Inoltre nel sottogruppo dei pazienti in ventilazione meccanica non si è osservata nessuna differenza nella mortalità fra i pazienti esposti e non esposti a HCQ.
  3. Un terzo studio osservazionale retrospettivo su 84 pazienti adulti ricoverati per COVID-19 in un ospedale di New York e trattati con HCQ+azitromicina ha valutato le modifiche del QTc dopo 4.3+1.7 giorni di trattamento evidenziando come l’11% dei pazienti raggiungeva valori di QTc > 500 ms, valore associato ad alto rischio di aritmia a rischio di vita. Nella casistica studiata non è stato rilevato alcun caso di torsione di punta (TdP).
  4. Un quarto studio osservazionale retrospettivo che deriva dal sistema di reporting spontaneo degli eventi avversi dell’FDA (FAERS) e che considera gli eventi avversi di HCQ/CQ da sole, azitromicina da sola, HCQ/CQ+azitromicina, amoxicillina da sola, HCQ/CQ+amoxicillina. Amoxicillina serve come controllo (antibiotico con indicazioni simili ad azitromicina, ma che non prolunga il QTC). Questo è necessario poiché il sistema di rilevamento degli eventi avversi non avendo il denominatore rappresentato dall’utilizzo di ciascun farmaco non si presta ad un confronto di numeri assoluti. Sono stati analizzati 13.3 milioni di segnalazioni, HCQ o CQ non sembrano essere associate a un segnale di sicurezza correlato al prolungamento di TdP/QT quando usate da sole. Azitromicina da sola o associata a HCQ/CQ si associa ad un potenziale segnale di sicurezza.
  5. Un quinto studio francese ha incluso tutti i pazienti COVID-19 ricoverati in terapia intensiva e trattati con HCQ (200 mg x2 per 10 giorni) con o senza azitromicina (250 mg al giorno per 5 giorni) dopo aver verificato le controindicazioni/avvertenze d’uso compreso un intervallo di QTc non > 460 ms. L’intervallo QTc è stato monitorato quotidianamente con ECG. Dal 16 al 29 marzo 2020 sono stati inclusi nell’analisi 40 pazienti (75% ventilati, 63% in trattamento con farmaci vasoattivi), HCQ da sola è stata assunta da 18 pazienti (45%), i restanti  22 hanno assunto HCQ+azitromicina (55%); il 50% dei pazienti ha assunto anche altri farmaci che prolungano il QTc. Nessun paziente ha sviluppato aritmie  ventricolari gravi, ma l’intervallo QTc è aumentato in oltre il 90% dei casi e in particolare 6 dei 18 paz. (33%) che hanno assunto HCQ+azitromicina hanno sviluppato un aumento del QTc > 500 ms, rispetto a 1 su 22 (5%) di quelli trattati con HCQ da sola. Tale risultato non è trasferibile al di fuori del setting della terapia intensiva.
  6. Un ulteriore studio osservazionale che ha riguardato 90 pazienti, di cui 37 trattati con HCQ e 53 con HCQ+azitromicina, ricoverati presso il Beth Israel Deaconess Medical Center di Boston ha evidenziato come in entrambi i gruppi si sia osservato un intervallo QTc ≥ 500 msec in circa il 20 % dei casi e allungamenti ≥ 60 msec rispetto al basale nel 13% nel gruppo di combinazione verso il 3% di HCQ da sola. In un paziente del gruppo HCQ+azitromicina è stata osservata una torsione di punta successivamente all’allungamento del QT.

Gli studi presentati sono tutti osservazionali retrospettivi, ognuno di loro quindi presenta una serie di limiti e caratteristiche diverse. Lo studio 1 è di dimensioni rilevanti e metodologicamente robusto, osserva una realtà sostanzialmente extraospedaliera, ma non comprende pazienti COVID-19. Gli studi 2 e 3 e 5 e 6 presentano una numerosità molto limitata, si riferiscono a setting ospedalieri diversi e osservano pazienti COVID-19. Lo studio 3 è una raccolta di segnalazioni spontanee di eventi avversi con i limiti che tale raccolta presenta e non comprende pazienti COVID-19. Nessuno studio consente di trarre conclusioni definitive e tutti suggeriscono l’urgente necessità di studi randomizzati. Nell’attesa che ciò avvenga, a fronte delle incertezze in termini di beneficio, si ritiene utile sottolineare il rischio potenziale del prolungamento dell'intervallo QT indotto dall'associazione di HCQ ad azitromicina, in particolare in presenza di fattori di rischio noti o di setting ospedalieri.

Linee di indirizzo per l’uso terapeutico

La mancanza di un solido razionale e l’assenza di prove di efficacia nel trattamento di pazienti COVID-19 non consente di raccomandare l’utilizzo dell’azitromicina, da sola o associata ad altri farmaci con particolare riferimento all’idrossiclorochina, al di fuori di eventuali sovrapposizioni batteriche.
L’uso dell’azitromicina per indicazioni diverse da quelle registrate può essere considerato esclusivamente nell’ambito di studi clinici randomizzati. Gli usi non previsti dalle indicazioni autorizzate e non raccomandati, restano una responsabilità del prescrittore e non sono a carico del SSN.

 


Fonte: AIFA. Azitromicina nella terapia dei pazienti adulti con COVID-19. Aggiornamento del 05 maggio 2020.

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