Il collo di bottiglia nella produzione dei vaccini anti-COVID

Un tweet del Dr. Hamblin ha acceso la discussione sull’opportunità di coinvolgere un maggior numero di aziende farmaceutiche nella produzione dei vaccini anti-COVID mRNA. Il commento di Derek Lowe.

Combinare mRNA e lipidi in nanoparticelle lipidiche è il più grande ostacolo tecnologico dell'intero processo produttivo dei vaccini Moderna e Pfizer/BioNTech

Un tweet del Dr. Hamblin ha acceso la discussione sull’opportunità di coinvolgere un maggior numero di aziende farmaceutiche nella produzione dei vaccini anti-COVID mRNA. Derek Lowe, chimico farmaceutico esperto di sviluppo preclinico delle molecole, ha commentato il tweet dal suo blog “In the pipeline”.

Negli ultimi giorni si è discusso molto sul problema della fornitura dei vaccini anti-COVID. In molti si sono interrogati sul perché, data l’emergenza mondiale, non siano state arruolate più aziende farmaceutiche per la produzione dei vaccini. Un forte impulso a questo aspetto, nella discussione, è stato dato dal tweet del Dr. James Hamblin, medico che si occupa di salute pubblica. “La carenza di vaccini non ha motivo di esistere. Pfizer e Moderna potrebbero condividere il loro progetto con decine di altre aziende farmaceutiche che sono pronte a produrre il loro vaccino e porre fine alla pandemia”, questo ha scritto qualche giorno fa.

James Hamblin su Twitter.png

Derek Lowe, sul suo blog “In the pipeline” affronta la questione concludendo che non ci sono "decine di altre aziende farmaceutiche" che "sono pronte" a produrre questi vaccini mRNA. Secondo Lowe, infatti, la catena di produzione di questa particolare tipologia di vaccini Pfizer/BioNTech e Moderna prevede un passaggio chiave che non può essere delegato facilmente.
I vaccini mRNA non sono vaccini tradizionali, sono il frutto di una tecnologia nuova, su cui si è lavorato negli ultimi vent’anni. Lowe ricorda che molte problematiche sono state risolte recentemente, per nostra fortuna prima dello scoppio della pandemia. Cinque anni fa non si sarebbe potuti passare in un solo anno dalla sequenza alla produzione del vaccino.
Una tecnologia nuova dunque, che prevede l’impiego di tecniche, di strumenti e di conoscenze non facilmente disponibili. Lowe prende in esame i passaggi di produzione di questi nuovi vaccini per spiegare cosa impedisce a "decine di altre compagnie farmaceutiche"di fare lo stesso. Semplificando, questa è la catena di produzione dei vaccini Moderna e Pfizer/BioNTech.

  1. Produrre il tratto appropriato di DNA, contenente la sequenza che devi far trascrivere in mRNA. Questo viene fatto generalmente usando una coltura batterica.
  2. Produrre l'mRNA dal modello di DNA usando enzimi in un bioreattore.
  3. Produrre i lipidi che servono per la formulazione. Alcuni di questi sono abbastanza comuni (come il colesterolo), ma quelli chiave non lo sono affatto.
  4. Combinare mRNA e lipidi in nanoparticelle lipidiche (lipid nanoparticles LNP). Il più grande ostacolo tecnologico dell'intero processo.
  5. Combinare le LNP con gli altri componenti della formulazione (tamponi fosfato, soluzione salina, saccarosio e così via) e riempire le fiale.
  6. Mettere quelle fiale in vassoi, in pacchetti, in scatole, in casse, e caricarle su camion e aerei.

La produzione di DNA e mRNA

La produzione di DNA non è difficoltosa. Pfizer lo fa da sola a Saint Louis, e Moderna lo esternalizza all’azienda svizzera Lonza (una buona parte del lavoro di Lonza viene fatto a Portsmouth, USA). La produzione di plasmidi di DNA su scala industriale (vale a dire pochi grammi) è una procedura molto elaborata. Tuttavia, non è questo passaggio che rappresenta il collo di bottiglia. Se servisse più DNA, si potrebbero coinvolgere più aziende biofarmaceutiche e se ne produrrebbe di più.
Anche il secondo passaggio, la trascrizione in mRNA, non è limitante. Pfizer e BioNTech lo fanno ad Andover, USA, e nelle strutture BioNTech in Germania. Hanno la produzione a Idar-Oberstein e lo scorso autunno hanno acquistato un'altra struttura a Marburg che si sta preparando per tale produzione. Per quel che riguarda Moderna, anche questa fase è gestita da Lonza. Certamente non si tratta di un processo industriale comune, dato che solo di recente le aziende hanno iniziato a considerare l’RNA come vere e proprie sostanze farmaceutiche, degne di una produzione in scala. Per questo la produzione di RNA è certamente più vicina ad essere limitante rispetto al primo passaggio, ma secondo Lowe questo non è niente in confronto al vero collo di bottiglia di questa catena produttiva.

La produzione di lipidi

La produzione di lipidi non deve essere fatta in sequenza, come per la fase DNA/RNA. La produzione dei lipidi necessari per la formulazione sono un processo di produzione completamente distinto. Pfizer e BioNTech per questo si stanno appoggiando alla società britannica Croda, con produzione in Alabama. Si tratta di una fase tutt’altro che banale, considerato che alcuni lipidi devono avere gruppi caricati positivamente, una parte cruciale della formulazione. Produrne su larga scala non è semplice, ma secondo Lowe non è comunque questo il reagente limitante nella produzione. Se fosse necessario, si potrebbe sicuramente mettere in piedi qualche altro produttore per accelerare il processo.

La fase cinque e la fase sei

Sono fasi in esecuzione ad un buon ritmo, si tratta di funzioni più tradizionali per un'azienda farmaceutica (o per qualsiasi azienda di produzione). Pfizer lo sta facendo a Kalamazoo, nel Michigan, e a Puurs, in Belgio. BioNTech lo sta facendo in diverse località della Germania e della Svizzera, sia nelle proprie strutture che tramite almeno due ditte a contratto. Moderna, nel frattempo, esternalizza questo ad alcuni dei grandi attori negli Stati Uniti e in Europa: Catalent, Rovi e Recipharm. Tutti in questa parte del business manifatturiero sapevano da mesi che prima o poi sarebbe arrivata la necessità di produrre e distribuire vaccini su larga scala, per cui si erano preparati ad aumentare le linee di produzione disponibili.

La fase quattro, il vero collo di bottiglia

Trasformare una miscela di mRNA e un insieme di lipidi in una miscela ben definita di nanoparticelle solide con incapsulamento coerente dell'mRNA è la parte difficile del processo. Sembra che Moderna lo faccia nei suoi laboratori, Pfizer/BioNTech a Kalamazoo, e anche in Europa. Secondo Lowe, quasi certamente entrambe utilizzano un dispositivo microfluidico appositamente costruito. La microfluidica è la scienza che studia il controllo e la manipolazione ad alta precisione di fluidi geometricamente costretti in reti di canali di piccole dimensioni, normalmente di spessore inferiore ai 100 µm di diametro. Si tratta di un’area di ricerca molto studiata negli ultimi anni. Secondo Lowe è stata costruito un apposito dispositivo che dispone di un gran numero di camere di reazione molto piccole, che funzionano in parallelo, che hanno flussi altrettanto piccoli e controllati molto precisamente dell'mRNA e dei vari componenti lipidici che vi si dirigono. Si tratta di controllare in modo preciso le portate, le concentrazioni, la temperatura e probabilmente altri parametri, tenendo conto che anche le dimensioni dei canali, le dimensioni e la forma delle camere di miscelazione sono critiche.
Secondo Lowe per produrre questi vaccini sono state costruite macchine speciali su misura, che altre aziende farmaceutiche non hanno.
Questo processo non è per niente simile a un processo tradizionale di produzione di farmaci. Questo, secondo Derek Lowe, è il motivo principale per cui non si può semplicemente coinvolgere quelle "decine" di altre aziende e chiedere loro di spostare la loro produzione esistente per fare i vaccini mRNA. Non ci sono decine di aziende che producono modelli di DNA sulla scala necessaria. Non ci sono sicuramente decine di aziende che possono fare abbastanza RNA. Ma soprattutto, si possono contare su una mano il numero di strutture che possono creare nanoparticelle lipidiche. Questo non significa che non si possano costruire altre macchine, ma, secondo Lowe, Pfizer, BioNTech, Moderna (e anche CureVac) hanno ampiamente occupato la capacità produttiva anche per questo tipo di espansione.
Il resto dell'industria farmaceutica si sta già mobilitando. Sanofi, ad esempio, ha già annunciato che aiuterà Pfizer e BioNTech, ma non prima dei prossimi mesi. Una delle più grandi e preparate aziende che potrebbero unirsi in uno sforzo di produzione di vaccini, non avrà alcun impatto almeno fino ad agosto, a conferma del fatto che la produzione di questi vaccini non sia cosa semplice.
Ecco perché, secondo Lowe, è falso dire che ci sono "decine di aziende che sono pronte" a produrre vaccini e "porre fine a questa pandemia". Le aziende che possono farlo sono poche, le stesse di cui si sente parlare da mesi, che non sono di certo ferme a guardare.


Fonte: Lowe D. Myths of Vaccine Manufacturing. In the pipeline - Science Translational Medicine. 2 February, 2021

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