Terapia genica sperimentale per l’anemia falciforme

Tre pazienti adulti affetti da drepanocitosi hanno ricevuto un'infusione delle proprie cellule staminali geneticamente modificate ex vivo per indurre il blocco di produzione di emoglobina S e iniziare a produrre la forma fetale sana dell'emoglobina.

BCL11A come nuovo obiettivo nella terapia genica per l’anemia falciforme

Tre pazienti adulti (età compresa tra i 21 e i 26 anni) affetti da falcemia hanno ricevuto un'infusione delle proprie cellule staminali geneticamente modificate ex vivo per indurre il blocco di produzione di emoglobina S, la patologica emoglobina "falce", e iniziare a produrre la forma fetale sana dell'emoglobina. Tutti e 3 i pazienti stanno andando bene e lo studio pilota di terapia genica è estremamente promettente per lo sviluppo futuro.

L’anemia falciforme è un disordine genetico, legato ad una alterazione del gene che dirige la produzione di emoglobina. In particolare, il danno colpisce la catena beta dell’emoglobina e ne deriva una forma anomala denominata emoglobina S. Il quadro clinico che ne deriva è molto variabile passando da una anemia emolitica cronica con crisi acute intercorrenti o un disordine lieve che si riscontra casualmente. Gli eterozigoti sono asintomatici.
Il dottor David A. Williams (Boston Children's Hospital, USA) ha riferito i risultati di uno studio pilota di terapia genica. I 3 pazienti, ora a 18, 10 e 9 mesi dall'infusione delle proprie cellule staminali geneticamente modificate, stanno tutti producendo quantità significativamente maggiori della forma sana dell'emoglobina e finora non hanno mostrato effetti avversi correlati alla terapia oltre a quelli previsti con il trapianto autologo di cellule staminali ematopoietiche.

Il Prof. Williams e colleghi hanno ipotizzato che il blocco del gene BCL11A potesse indurre nuovamente l'espressione di emoglobina fetale. Hanno geneticamente progettato un virus contenente un gene capace di bloccare la proteina BCL11A nei globuli rossi utilizzando microRNA per aumentare contemporaneamente l'emoglobina fetale e diminuire l'emoglobina anomala. Il lavoro preclinico nei topi ha dimostrato che l'espressione eritroide specifica di shRNAmir (microRNA-adapted short hairpin RNA, RNA a forcella corta a base di microRNA), che bloccano BCL11A efficacemente, induce emoglobina fetale in cellule eritroidi umane derivate da cellule staminali ematopoietiche trasdotte, mitigando così gli effetti ematologici dell’anemia falciforme, evitando gli effetti negativi nelle cellule staminali e linfociti B.

Il follow-up post-trattamento mostra che tutti e 3 i pazienti adulti hanno ora livelli di emoglobina normali o quasi normali e stanno producendo emoglobina fetale in quantità tali da poter prevenire la formazione di globuli rossi falciformi. Un paziente con un preesistente danno cerebro-vascolare sta continuando a ricevere trasfusioni di sangue per ridurre i rischi di ictus. Il paziente oggi ha bisogno di meno trasfusioni rispetto a prima di ricevere la terapia genica sperimentale.
Per tutti i pazienti, la speranza è che aumentando i livelli di emoglobina fetale per prevenire la formazione di emoglobina anomala, diminuisca il loro dolore, così come il loro rischio a lungo termine di complicazioni legate all’anemia falciforme, come danni agli organi, ictus e malattie polmonari.


Fonte: Esrik E, et al. Validation of BCL11A As Therapeutic Target in Sickle Cell Disease: Results from the Adult Cohort of a Pilot/Feasibility Gene Therapy Trial Inducing Sustained Expression of Fetal Hemoglobin Using Post-Transcriptional Gene Silencing. Abstract LBA-5, 61st ASH Annual Meeting, Orlando, FL, USA, 7-10 December 2019.

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