Tocilizumab: gli studi italiani in corso

Tocilizumab è uno dei farmaci che ha suscitato maggiore interesse fra i clinici nel trattamento della polmonite grave che caratterizza alcune forme di COVID-19. Questo farmaco è al momento oggetto di studio in due sperimentazioni italiane.

In Italia sono avviati gli studi RCT-TCZ-COVID-19  e TOCIVID-19

Tocilizumab è uno dei farmaci che, per i risultati ottenuti, ha suscitato maggiore interesse fra i clinici nel trattamento della polmonite grave che caratterizza alcune forme di COVID-19. Questo farmaco dal potente effetto antinfiammatorio specifico è al momento oggetto di studio in due sperimentazioni italiane.

Oggi il trattamento dell’infezione da SARS-CoV-2 è fondamentalmente sintomatico, con terapia di supporto in unità di cura intensiva per i pazienti con malattia più grave. Il SARS-CoV-2 è capace di indurre nell’ospite una immunorisposta eccessiva, aberrante e non efficace che è associata ad una grave patologia polmonare, solitamente una polmonite interstiziale, che può portare il paziente a morte. Alcuni pazienti con SARS-CoV-2 sviluppano una ARDS con caratteristico quadro radiologico. In molti pazienti con malattia grave l’infezione è anche associata ad una “tempesta” citochinica caratterizzata dall’incremento delle concentrazioni plasmatiche di varie citochine, tra cui la citochina pro-infiammatoria interleuchina-6 (IL-6) che gioca un ruolo chiave in tale risposta immunitaria aberrante. IL-6 è prodotta da vari tipi cellulari, inclusi i monociti e i fibroblasti ed è coinvolta in numerosi processi. Elevati livelli di IL-6 sono implicati nella patogenesi di vari disordini infiammatori e autoimmuni, come l’artrite reumatoide, l’arterite a cellule giganti, la psoriasi e la malattia di Castleman.
Tocilizumab (TCZ) è un anticorpo monoclonale umanizzato diretto contro il recettore umano di IL-6 (IL-6R) che si lega a IL-6R, sia nella sua forma solubile, che in quella di membrana, bloccando il “signaling” in entrambi i recettori. Esperienze di terapia a lungo termine con TCZ nell’artrite reumatoide e nell’arterite a cellule giganti hanno dimostrato che TCZ è una terapia sicura e ben tollerata. Inoltre, il 50-70% dei pazienti con sindrome da rilascio citochinico indotta nei pazienti trattati con terapia cellulare CAR-T ha una risposta alla terapia con TCZ.
Sulla base del meccanismo d’azione del farmaco, della sua possibile azione di contenimento della “tempesta” citochinica che sembra caratterizzare la polmonite grave da SARS-CoV-2 e delle evidenze disponibili si ipotizza che il trattamento precoce con TCZ possa essere efficace nei pazienti con interessamento polmonare secondario a SARS-CoV-2.
Non esistono ad oggi studi clinici sull’uso del TCZ nei pazienti con infezione da SARS-CoV-2, ma solo alcune recentissime evidenze aneddotiche che sembrano mostrare la sua efficacia in alcuni casi di grave interessamento polmonare da SARS-CoV-2. In una esperienza resa nota dai ricercatori Cinesi (Xiaoling Xu, Mingfeng Han, Tiantian Li et al. Effective Treatment of Severe COVID-19 Patients with Tocilizumab. chinaXiv: 202003.00026v1) TCZ ha prodotto incoraggianti benefici clinici e nei parametri di laboratorio in una casistica di 21 pazienti affetti da polmonite severa o critica COVID-19. Tali risultati hanno dato luogo al disegno di una sperimentazione randomizzata (tocilizumab vs controllo) che dovrebbe chiudersi entro la metà del mese di maggio 2020.

RCT-TCZ-COVID-19

L’Azienda Unità Sanitaria Locale-IRCCS di Reggio Emilia ha promosso il protocollo “Uno studio randomizzato multicentrico in aperto per valutare l’efficacia della somministrazione precoce del Tocilizumab (TCZ) in pazienti affetti da polmonite da COVID-19”.  L’obiettivo generale di questo studio è valutare se la terapia con TCZ è in grado di ridurre il numero dei pazienti con polmonite da SARS-CoV-2 che richiedono una ventilazione meccanica. Si tratta di un obiettivo di interesse primario per il paziente, ma anche per la sanità pubblica che ha l’urgente necessità di ridurre l’accesso ai reparti di terapia intensiva, che allo stato attuale non sono in grado di accogliere i numerosi pazienti per cui tale regime assistenziale è necessario.
Si tratta di uno studio randomizzato di fase 2 in aperto a due braccia. In pazienti con polmonite da COVID-19 viene confrontata la somministrazione precoce di TCZ verso la somministrazione del TCZ all’aggravamento. Di seguito alcune specifiche.

  1. Il braccio sperimentale riceverà la terapia con Tocilizumab (TCZ 8 mg/Kg ev al fino ad un massimo di 800 mg con ripetizione dello stesso dosaggio dopo 12 ore - si tratta della stessa dose registrata dall’FDA per il trattamento della “tempesta citochinica” conseguente a trattamento con cellule CAR-T) entro 8 ore dall’ingresso in studio + la terapia standard.
  2. Il braccio di controllo riceverà la terapia standard. In caso di aggravamento (per un rapporto PaO2/FiO2 < 150 ad una delle misurazioni di EGA programmate o ad una misurazione in urgenza, ma comunque confermata da un secondo esame entro 4 ore) o di ingresso in terapia intensiva, i pazienti riceveranno TCZ.

La popolazione in studio include i pazienti con polmonite COVID-19 di recente insorgenza che richiedono assistenza ospedaliera, ma non procedure di ventilazione meccanica invasiva o semi-invasiva.

TOCIVID-19

L’Istituto Nazionale Tumori, IRCCS, Fondazione G. Pascale di Napoli è promotore della ricerca “Studio multicentrico su efficacia e sicurezza di tocilizumab nel trattamento di pazienti affetti da polmonite da COVID-19”. Lo studio si pone l’obiettivo di valutare l’efficacia e la sicurezza di TCZ in pazienti affetti da polmonite COVID-19.
Al suo concepimento, il progetto di studio include uno studio di fase 2 a braccio singolo e uno studio di coorte osservazionale parallelo, che arruolano pazienti con polmonite COVID-19.
Lo studio di fase 2 è uno studio multicentrico, a braccio singolo, in aperto, di fase 2. Tutti i pazienti arruolati sono trattati con TCZ. Il tasso di mortalità a un mese è l'endpoint primario.
Dai dati disponibili, si può presumere che la mortalità a 1 mese per la popolazione definita dai criteri di selezione sia di circa il 15 % (P0). Per verificare l'ipotesi che il farmaco sperimentale possa dimezzare il tasso di mortalità (dal 15% al 7,5%, P1), sono necessari 330 pazienti per verificare l'ipotesi con una potenza del 99% e un errore alfa bilaterale del 5%.
Lo studio di coorte osservazionale (coorte di osservazione prospettica/retrospettiva) includerà pazienti che non sono eleggibili per lo studio di fase 2 perché (a) condizioni di emergenza, limiti infrastrutturali o operativi hanno impedito la registrazione prima della somministrazione del farmaco sperimentale o (b) erano stati intubati più di 24 ore prima della registrazione. La dimensione del campione dello studio osservazionale non è definita a priori e la coorte si chiuderà alla fine del progetto complessivo.
La popolazione in studio comprende pazienti con polmonite COVID-19 con deficit di saturazione dell’ossigeno e che richiedono assistenza in regime di ricovero.
In pochi giorni si sono registrati alla sperimentazione quasi 500 centri sparsi in tutta Italia.


Fonte: AIFA. Sperimentazioni cliniche COVID-19

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