Telomeri, progeria e patologie da invecchiamento: dalle molecole antisenso un approccio innovativo per intervenire contro l'invecchiamento precoce
Testata per la prima volta su cellule umane in vitro una classe di molecole antisenso per ridurre gli effetti dell’invecchiamento precoce in una malattia rara, la progeria. Lo studio, condotto da un team di ricercatori dell’Ifom di Milano e del Cnr-Igm di Pavia e pubblicato su Nature Communications getta le basi per intervenire sulle patologie dell’invecchiamento, tra cui il cancro, mediante spegnimento degli allarmi molecolari ai telomeri e non sarebbe stato possibile senza il supporto di Fondazione Telethon e dell’European Council of Research per questa specifica ricerca e del costante sostegno di Fondazione Airc al team Ifom
Nei telomeri, le protezioni alle estremità dei cromosomi che prevengono l'erosione del resto del materiale genetico, rimane traccia del tempo che passa. È fisiologico che i telomeri si accorcino progressivamente con la replicazione del DNA della cellula associato alla sua proliferazione o che si danneggino nel tempo anche in assenza di proliferazione. L’accorciamento eccessivo e il danno ai telomeri costituiscono una minaccia alla stabilità del nostro DNA e la cellula reagisce attivando un allarme molecolare che blocca la proliferazione della cellula danneggiata inducendo la sua senescenza, una forma di invecchiamento cellulare. La cellula senescente perde per sempre la sua capacità di proliferare e di svolgere efficientemente le sue funzioni, e questo impedisce ai tessuti di rigenerarsi. Questo fenomeno avviene inevitabilmente nel normale processo di invecchiamento dell’organismo ma anche a seguito di eventi patologici quali alcune malattie genetiche e i tumori.
Una ricerca precedente aveva rivelato che i telomeri danneggiati inducono la formazione di due specifiche classi di RNA non codificanti, chiamate dilncRNA e DDRNA, che attivano l’allarme molecolare che causa la senescenza della cellula. Grazie allo sviluppo di molecole antisenso complementari a tali RNA i ricercatori sono riusciti a indurre lo spegnimento di questi allarmi in maniera mirata.
“Questi risultati – racconta Fabrizio d’Adda di Fagagna – ci hanno incoraggiato a testare questo approccio sulla progeria o sindrome di Hutchinson-Gilford. Una malattia importante, su cui siamo felici di poter dare un contributo conoscitivo, e anche un modello di malattia per aiutarci a capire più a fondo i processi di invecchiamento dell’organismo umano al fine di individuare delle strategie terapeutiche per controllarli in condizioni patologiche tipiche dell’invecchiamento stesso”.
Lo studio dimostra in cellule umane in vitro e in vivo in un modello murino di questa malattia come lo spegnimento degli allarmi molecolari ai telomeri tramite queste molecole antisenso prevenga l’invecchiamento precoce caratteristico di questa patologia. “Abbiamo testato le nostre molecole antisenso in cellule umane derivate dalla pelle di pazienti - spiega la ricercatrice Ifom Francesca Rossiello, coautrice dello studio - e nella pelle di un modello murino di Hgps, allungando la vita massima di questi topi di quasi il 50%”.
Ad oggi, più di una dozzina di farmaci sono stati testati per questa patologia, ma non hanno dato risultati soddisfacenti una volta arrivati in clinica. Questa ricerca, oltre a segnare un avanzamento conoscitivo per la progeria, apre la possibilità di testare le molecole antisenso per la cura di tante altre patologie umane legate all’invecchiamento e associate al danno ai telomeri, come i tumori, la cirrosi epatica, la fibrosi polmonare, l’aterosclerosi, il diabete, la cataratta, l’osteoporosi e l’artrite.
Fonti: Aguado J, Sola-Carvajal A, Cancila V, Revêchon G, Ong PF, Jones-Weinert CW, Wallén Arzt E, Lattanzi G, Dreesen O, Tripodo C, Rossiello F, Eriksson M, d'Adda di Fagagna F. Inhibition of DNA damage response at telomeres improves the detrimental phenotypes of Hutchinson-Gilford Progeria Syndrome. Nat Commun. 2019 Nov 18;10(1):4990. doi: 10.1038/s41467-019-13018-3.
Ufficio Stampa CNR. Telomeri, Progeria e patologie da invecchiamento: dalle molecole antisenso un approccio innovativo per intervenire contro l'invecchiamento precoce. 18/11/2019